Рівастігмін IC капс. 1,5мг №30

Фармакологічні властивості

іна, который высвобождается функционально интактными холинергическими нейронами. таким образом, ривастигмин оказывает благоприятный эффект на когнитивный дефицит, обусловленный нарушениями холинергической нейротрансмиссии, при деменции, ассоциированной с болезнью альцгеймера или болезнью паркинсона.

Ривастигмин взаимодействует с ферментами-мишенями с образованием ковалентных комплексів, тимчасово інактивує ферменти-мішені. У здорових чоловіків молодого віку пероральний прийом дози 3 мг знижує активність ацетилхолінестерази приблизно на 40% протягом перших 1,5 годин після прийому препарату. через 9 год. У пацієнтів з хворобою Альцгеймера пригнічення активності ацетилхолінестерази ривастигміном у СМР мало дозозалежний характер (у досліджуваному діапазоні доз до самої дози 6 мг 2 рази на добу). Пригнічення активності бутирилхолінестерази у СМР пацієнтів з хворобою Альцгеймера, які отримували ривастигмін, було подібним до пригнічення активності ацетилхолінестерази.

Фармакокінетика

Абсорбція. Ривастигмін швидко та повністю абсорбується. З _max у плазмі крові досягається приблизно через 1 год. Через взаємодію ривастигміну з ферментом-мішенню при підвищенні дози біодоступність підвищується в 1,5 рази більше очікуваної. Абсолютна біодоступність ривастигміну після прийому дози 3 мг – близько 36±13%. При прийомі ривастигміну з їжею сповільнюється його абсорбція (час досягнення максимальної концентрації (t _max ) збільшується на 90 хв), знижується _max , збільшується AUC приблизно на 30%.

Розподіл. Зв'язування ривастигміну з білками становить близько 40%. Він легко проникає через гематоенцефалічний бар'єр. Уявний обсяг розподілу становить 1,8-2,7 л/кг маси тіла.

Метаболізм. Ривастигмін швидко та інтенсивно метаболізується (T _½ із плазми крові — приблизно 1 год) переважно шляхом гідролізу за участю холінестерази з утворенням декарбамільованого метаболіту. In vitro цей метаболіт незначно пригнічує ацетилхолінестеразу (10%).

За даними, отриманими в дослідженнях in vitro, не очікується фармакокінетичних взаємодій з лікарськими засобами, які метаболізуються наступними ізоформами цитохрому Р450 (CYP): CYP 1A2, 2D6, 3A4/5, 2E1, 8C2, 2C9 або 2B6. За даними досліджень на тваринах основні ізоферменти цитохрому Р450 беруть участь у метаболізмі ривастигміну в мінімальному ступені.Загальний кліренс ривастигміну після внутрішньовенного введення в дозі 0,2 мг становив приблизно 130 л/год, після введення в дозі 2,7 мг знизився до 70 л/год.

Виведення. Ривастигмін у незміненому вигляді у сечі не виявлено; основний шлях виділення – нирками у вигляді метаболітів. Після введення ^l4 C-рівастигміну виділення нирками було швидким і майже повним (90%) протягом 24 годин. Менше 1% дози виводиться з калом. У пацієнтів із хворобою Альцгеймера не виявлено акумуляції ривастигміну або його декарбамільованого метаболіту.

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу у пацієнтів з хворобою Альцгеймера прийом нікотину підвищує кліренс ривастигміну при пероральному застосуванні в дозі до 12 мг/добу на 23%.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти похилого віку. Хоча біодоступність ривастигміну в осіб похилого віку вища, ніж у здорових добровольців молодого віку, однак у дослідженнях за участю пацієнтів із хворобою Альцгеймера віком від 50 до 92 років не виявили жодних змін біодоступності, пов'язаних із віком.

Пацієнти з порушенням функції печінки. У пацієнтів з порушенням функції печінки легкого або середнього ступеня тяжкості рівастигміну _max була вищою приблизно на 60%, а AUC — у ≥2 рази порівняно зі здоровими добровольцями.

Пацієнти з порушенням функції нирок. У пацієнтів з порушенням функції нирок середнього ступеня тяжкості значення С _max та AUC ривастигміну були вищими у ≥2 рази, ніж у здорових добровольців; проте змін значень С _max та AUC ривастигміну у пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкого ступеня не встановлено.

Показання

Симптоматичне лікування деменції від легкого до помірного ступеня тяжкості, зумовленої хворобою альцгеймера.

Симптоматичне лікування деменції від легкого до помірного ступеня тяжкості у пацієнтів з ідіопатичною хворобою Паркінсона.

Застосування

Лікування слід починати та проводити під наглядом лікаря, який має досвід діагностики та лікування деменції при хворобі альцгеймера або деменції, обумовленої хворобою паркінсона, та під наглядом осіб, які регулярно контролюватимуть застосування лікарського засобу пацієнтом.

Спосіб застосування. Препарат приймають внутрішньо, під час їди, 2 рази на добу – вранці та ввечері. Капсулу ковтати повністю, не розжовуючи.

Рекомендований режим дозування

Початкова доза та дози титрування. Початкова доза – 1,5 мг 2 рази на добу.

Якщо після закінчення мінімум 2 тижнів лікування відзначається хороша переносимість початкової дози, дозу можна збільшити до 3 мг 2 рази на добу. Можливе подальше підвищення дози до 4,5 мг 2 рази на добу і потім до 6 мг 2 рази на добу при добрій переносимості попередньої дози з інтервалом часу не менше 2 тижнів після кожного попереднього підвищення дози.

Якщо у пацієнтів з деменцією, зумовленою хворобою Паркінсона, спостерігаються побічні реакції (наприклад нудота, блювання, біль у животі або втрата апетиту), зменшення маси тіла або погіршення екстрапірамідних розладів (наприклад, тремору), можна спробувати пропустити одну чи кілька доз. Якщо побічні реакції не зникають, слід тимчасово зменшити дозу до попередньої дози, яка добре переносилася, або припинити лікування.

Підтримуюча доза та припинення лікування. Ефективна доза, що рекомендується, становить від 3 до 6 мг 2 рази на добу. Для досягнення максимальної користі від лікування слід застосовувати найвищу дозу, яка добре переноситься пацієнтом. Максимальна доза, що рекомендується, — 6 мг 2 рази на добу.

Підтримуюче лікування можна продовжувати доти, доки існує користь від лікування для пацієнта. Отже, слід регулярно проводити оцінку користі від лікування ривастигміном, особливо у осіб, які отримують дозу нижче 3 мг двічі на добу. Якщо через 3 місяці підтримуючої терапії не спостерігається поліпшення стану пацієнта, лікування слід припинити. Крім того, слід розглянути можливість припинення терапії, якщо ознак терапевтичного ефекту більше не спостерігається.

Індивідуальну реакцію на рівастигмін прогнозувати неможливо. Однак найкращий ефект від лікування спостерігався у пацієнтів із деменцією середнього ступеня, асоційованою з хворобою Паркінсона. Також найкращий ефект спостерігався у пацієнтів із хворобою Паркінсона, які мали зорові галюцинації.

Плацебо-контрольованих досліджень тривалістю понад 6 місяців з метою вивчення ефективності ривастигміну не проводили.

Відновлення терапії. Якщо перерва у прийомі препарату склала більше 3 днів, відновлювати лікування слід з дози 1,5 мг двічі на добу. Потім необхідно провести титрування дози, як описано вище.

Пацієнти з порушенням функції нирок/печінки. Пацієнтам з порушенням функції нирок/печінки легкого або помірного ступеня тяжкості корекції дози ривастигміну не потрібно. Однак через збільшення експозиції ривастигміну у цих хворих слід ретельно титрувати дозу препарату з урахуванням індивідуальної переносимості лікування, оскільки у пацієнтів з клінічно вираженим порушенням функції нирок/печінки можливий частіший розвиток дозозалежних побічних реакцій. Застосування ривастигміну у пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкого ступеня не досліджували (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).

Протипоказання

Гіперчутливість до ривастигміну, інших похідних карбамату або до будь-якого іншого компонента препарату. період вагітності та годування груддю. дитячий вік (до 18 років).

Лікарський препарат протипоказаний пацієнтам з порушеннями функції печінки тяжкого ступеня через відсутність даних про ефективність та безпеку застосування у таких хворих на ривастигмін.

Побічні ефекти

Найчастіше повідомлялося про побічні ефекти з боку травного тракту, включаючи нудоту (38%) та блювання (23%), особливо в період титрування дози. за даними клінічних досліджень небажані реакції з боку шлунково-кишкового тракту та зменшення маси тіла частіше відзначали у жінок, ніж у чоловіків.

Нижченаведені побічні реакції розподілені за частотою так: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 до 1/10), нечасто (≥1/1000 до 1/100), рідко (≥1/10 000 до 1/1000) та дуже рідко (1/10 000), невідомо (частоту неможливо оцінити за наявними даними).

У пацієнтів з деменцією, обумовленою хворобою Альцгеймера, при лікуванні ривастигміном відзначали такі побічні реакції:

З боку нервової системи: дуже часто – запаморочення; часто – головний біль, сонливість, тремор; нечасто - непритомність; рідко судоми; дуже рідко - екстрапірамідні порушення (включаючи погіршення перебігу супутньої хвороби Паркінсона).

Психічні порушення: часто — кошмарні сновидіння, ажитація, сплутаність свідомості, тривога; нечасто - безсоння, депресія; дуже рідко - галюцинації; невідомо – агресія, неспокій.

З боку системи травлення: часто — нудота, блювання, діарея; часто - біль у животі та диспепсія; рідко – виразки шлунка та дванадцятипалої кишки; дуже рідко – шлунково-кишкова кровотеча, панкреатит; невідомо — деякі випадки тяжкого блювання були пов'язані з розривом стравоходу (див. ОСОБЛИВІ ВКАЗІВКИ).

З боку гепатобіліарної системи: рідко – підвищення лабораторних показників функції печінки; невідомо – гепатит.

З боку обміну речовин: часто - анорексія; часто – зниження апетиту; невідомо – дегідратація.

З боку серцево-судинної системи: рідко – стенокардія; дуже рідко - аритмії (у тому числі брадикардія, блокада, фібриляція передсердь та тахікардія), АГ.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: часто - гіпергідроз; рідко – висипання, невідомо – свербіж, алергічний дерматит (дисемінований).

Інфекції та інвазії: дуже рідко – інфекції сечовивідних шляхів.

Загальні порушення: часто — підвищена стомлюваність та астенія, нездужання; нечасто – випадкове падіння.

Результати досліджень: часто — зменшення маси тіла.

У пацієнтів з деменцією, обумовленою хворобою Паркінсона, при лікуванні ривастигміном відзначали такі побічні реакції:

З боку нервової системи: дуже часто – тремор; часто - запаморочення, сонливість, головний біль, погіршення перебігу хвороби Паркінсона, брадикінезія,дискінезія, гіпокінезія, ригідність на кшталт «зубчастого колеса»; нечасто – дистонія.

Психічні порушення: часто — безсоння, тривога, неспокій, зорові галюцинації, депресія; невідомо – агресія.

З боку травної системи: дуже часто – нудота, блювання, часто – діарея, біль у животі та диспепсія, гіперсалівація.

З боку гепатобіліарної системи: невідомо – гепатит.

З боку серцево-судинної системи: часто - брадикардія, АГ; нечасто – фібриляція передсердь, AV-блокада; невідомо – синдром слабкості синусового вузла, артеріальна гіпотензія.

З боку обміну речовин: часто — зниження апетиту, дегідратація.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: часто - гіпергідроз; невідомо – алергічний дерматит (дисемінований).

Загальні порушення: дуже часто - випадкове падіння; часто - підвищена стомлюваність та астенія, порушення ходи, паркінсонічна хода.

Особливості застосування

Частота розвитку та тяжкість побічних реакцій зазвичай зростають з підвищенням дози ривастигміну. якщо перерва в прийомі препарату склала більше 3 днів, відновлювати лікування слід з дози 1,5 мг 2 рази на добу для зниження ризику виникнення побічних реакцій (наприклад, блювання) (див. застосування).

Титрування дози. Через короткий час після підвищення дози у пацієнтів з деменцією при хворобі Альцгеймера відзначали такі побічні реакції, як артеріальну гіпертензію та галюцинації, у осіб з деменцією при хворобі Паркінсона — екстрапірамідні порушення, особливо тремор. Якщо при зниженні дози виразність побічних реакцій не зменшувалася, лікування ривастигміном припиняли (див. Побічні ефекти).

Зменшення маси тіла. Оскільки у пацієнтів із хворобою Альцгеймера на фоні терапії інгібіторами холінестерази, включаючи рівастигмін, можливе зменшення маси тіла, слід контролювати масу тіла пацієнтів під час лікування ривастигміном.

Реакції з боку шкіри. Повідомлялося про поодинокі випадки розвитку алергічного дерматиту (дисемінованого) при застосуванні ривастигміну незалежно від способу застосування (всередину або трансдермально). У цих випадках лікування ривастигміном слід відмінити (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ). Пацієнти та особи, які доглядають їх, повинні бути поінформовані про можливість розвитку реакцій з боку шкіри при застосуванні ривастигміну.

Порушення з боку травної системи. Побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту, такі як нудота, блювання та діарея, дозозалежні та можуть виникати особливо на початку лікування та/або при підвищенні дози (див. Побічні ефекти). Ці побічні реакції найчастіше відзначають у жінок. При тяжких блювотах, пов'язаних з лікуванням ривастигміном, рекомендується відповідна корекція дози (див. ЗАСТОСУВАННЯ). Деякі випадки важкого блювання були пов'язані з розривом стравоходу (див. Побічні ефекти).Такі випадки спостерігалися особливо після підвищення дози або застосування рівастигміну у високих дозах. Пацієнтам, у яких розвинулися прояви дегідратації внаслідок тривалого блювання або діареї, рекомендується внутрішньовенне введення рідини та зниження дози або припинення терапії ривастигміном. Зневоднення може бути пов'язане із серйозними наслідками.

Ривастигмін може посилювати секрецію соляної кислоти в шлунку. Необхідно бути обережними при застосуванні ривастигміну у пацієнтів з виразкою шлунка або дванадцятипалої кишки у стадії загострення або в осіб, схильних до цих станів.

Порушення з боку серцево-судинної системи. Переважно у пацієнтів з факторами ризику рівастигмін може спричинити брадикардію, яка є фактором ризику виникнення шлуночкової тахікардії на кшталт пірует (torsades de pointes). Слід бути обережними при застосуванні ривастигміну у пацієнтів з високим ризиком розвитку піруетної тахікардії, зокрема особам з декомпенсованою серцевою недостатністю, нещодавно перенесеним інфарктом міокарда, з брадіаритмією, схильністю до гіпокаліємії або гіпомагніємії, пацієнтам, які разом застосовують ліки. інтервалу та/або torsades de pointes (див. ВЗАЄМОДІЇ, ПОБОЧНІ ЕФЕКТИ).

Слід бути обережними при застосуванні ривастигміну у пацієнтів із синдромом слабкості синусового вузла або порушеннями провідності (синоаурикулярна блокада, блокада) (див. Побічні ефекти).

Інші небажані явища. Інгібітори холінестерази слід призначати з обережністю пацієнтам з бронхіальною астмою або обструктивним захворюванням легень в анамнезі. Холіноміметики можуть індукувати або посилювати обструкцію сечовивідних шляхів та судоми. При лікуванні пацієнтів з цими патологіями необхідно бути обережними.

Застосування ривастигміну у пацієнтів з тяжкою деменцією при хворобі Альцгеймера або при хворобі Паркінсона, з іншими типами деменції або іншими типами порушень пам'яті (наприклад, з віковим зниженням когнітивної функції) не досліджували, тому застосування препарату у пацієнтів цих груп не рекомендується.

Як і в разі інших холіноміметиків, при застосуванні ривастигміну можливе виникнення або посилення виразності екстрапірамідних порушень.

У пацієнтів з деменцією, асоційованою з хворобою Паркінсона, відзначали рухові порушення (включаючи брадикінезію, дискінезії, порушення ходи) та збільшення вираженості тремору (див. Побічні ефекти). У деяких випадках через ці явища довелося припинити терапію ривастигміном (а саме: частота випадків відміни препарату через тремор склала 1,7% у групі ривастигміну проти 0% — у групі плацебо). Рекомендується клінічний моніторинг цих небажаних реакцій.

Особливі групи пацієнтів

У пацієнтів з клінічно вираженим порушенням функції нирок/печінки можливий частіший розвиток дозозалежних небажаних реакцій (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ, ЗАСТОСУВАННЯ). Рекомендується ретельно титрувати дозу з урахуванням індивідуальної переносимості лікування пацієнтами цієї групи. Застосування ривастигміну у пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкого ступеня не досліджували (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).

У пацієнтів з масою тіла 50 кг можливий частіший розвиток небажаних реакцій, що може призвести до припинення лікування.

Застосування у період вагітності та годування груддю

Вагітність. За результатами проведених досліджень за участю вагітних тварин рівастигмін та його метаболіти перетинали плацентарний бар'єр. Потенційний ризик для людей невідомий. Дані щодо застосування ривастигміну у людей під час вагітності відсутні. У дослідженнях на щурах пре- та постнатального розвитку потомства відзначали подовження періоду вагітності. Ривастигмін не слід застосовувати в період вагітності без нагальної потреби.

Годування груддю. За даними проведених досліджень, ривастигмін проникав у грудне молоко тварин у період лактації. Дані про проникнення ривастигміну у грудне молоко у людини відсутні. Жінки, які застосовують рівастигмін, не повинні годувати груддю.

Фертильність. За даними проведеного на щурах дослідження впливу ривастигміну на фертильність або репродуктивну функцію тварин не було. Дані щодо впливу ривастигміну на фертильність у людини відсутні.

Діти. Препарат не застосовують у дітей (віком до 18 років) через відсутність даних щодо застосування ривастигміну у пацієнтів цієї вікової групи.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або роботі з іншими механізмами. Хвороба Альцгеймера може призводити до поступового погіршення здатності керувати транспортними засобами чи поставити під загрозу можливість керування механізмами. Крім того, ривастигмін може викликати запаморочення та сонливість, особливо на початку лікування та при підвищенні дози. Отже, рівастигмін має незначний чи помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами. Здатність пацієнтів з деменцією, які застосовують ривастигмін, продовжувати керувати транспортними засобами або працювати з механізмами слід регулярно оцінювати лікарем.

Взаємодія

Як інгібітор холінестерази рівастигмін може посилювати ефекти міорелаксантів сукцинілхолінового типу під час анестезії. слід бути обережними при виборі анестетика. при необхідності можна розглянути питання коригування дози або тимчасового припинення лікування.

З огляду на фармакодинамічні ефекти ривастигміну та його можливі адитивні ефекти ривастигмін не слід застосовувати разом з іншими холіноміметиками. Ривастигмін може знижувати терапевтичний ефект антихолінергічних лікарських засобів (наприклад, оксибутинину, толтеродину).

Повідомлялося про адитивні ефекти, що призводили до брадикардії (з ризиком розвитку синкопе), при комбінованому застосуванні ривастигміну та різних β-адреноблокаторів (у тому числі атенололу). Незважаючи на те, що застосування ривастигміну з кардіоселективними блокаторами β-адренорецепторів пов'язане з високим ризиком розвитку таких ефектів, зазначені побічні ефекти відзначали також у пацієнтів, які застосовували інші лікарські засоби групи блокаторів β-адренорецепторів. Тому слід виявляти обережність при застосуванні ривастигміну в комбінації з блокаторами β-адренорецепторів та іншими лікарськими засобами, які можуть спричинити брадикардію (наприклад, антиаритмічними препаратами III класу, антагоністами кальцієвих каналів, глікозидами наперстянки, пілокарпіном).

Оскільки брадикардія є фактором ризику розвитку шлуночкової тахікардії за типом пірует (torsades de pointes), слід бути обережним і ретельно моніторувати стан здоров'я пацієнта (ЕКГ) при застосуванні ривастигміну в комбінації з лікарськими засобами, які можуть спровокувати тахікардію типу пірует, такими як антипсихотичні засоби, наприклад, деякі фенотіазини (хлорпромазин, левомепромазин), бензаміди (сульпірид, сультоприд, амісульприд, тіаприд, вераліприд), пімозід, галоперидол, дроперидол; цизаприд; циталопрам; дифеманіл; еритроміцин (в/в), моксифлоксацин; галофантрин, пентамідин; мізоластин; метадон.

У здорових добровольців фармакокінетичної взаємодії між ривастигміном та дигоксином, варфарином, діазепамом або флуоксетином не виявлено. Застосування ривастигміну не впливає збільшення протромбінового часу, викликане варфарином. При одночасному застосуванні дигоксину та ривастигміну небажаного впливу на провідну систему серця не виявлено.

Враховуючи те, що метаболізм ривастигміну за участю основних ізоферментів цитохрому Р450 (CYP) здійснюється мінімальною мірою, фармакокінетичні взаємодії ривастигміну з іншими лікарськими засобами, що метаболізуються за участю CYP, малоймовірні. Хоча ривастигмін може пригнічувати метаболізм лікарських засобів, які біотрансформуються за участю бутирилхолінестерази.

Передозування

Симптоми. випадкове передозування в більшості випадків не супроводжувалося будь-якими клінічними проявами, і майже всі пацієнти продовжували лікування ривастигміном через 24 години після передозування.

При отруєннях середнього ступеня тяжкості інгібіторами холінестерази відзначали такі мускаринові ефекти, як міоз,почервоніння обличчя, порушення травлення (включаючи біль у животі, нудоту, блювання та діарею), брадикардію, бронхоспазм та підвищення бронхіальної секреції, гіпергідроз, мимовільне сечовипускання та/або дефекацію, сльозотечу, артеріальну гіпотензію, гіперсалівацію. У разі тяжких отруєнь інгібіторами холінестерази можливий розвиток таких нікотинових ефектів, як м'язова слабкість, фасцікуляції, судоми, зупинка дихання з можливим летальним кінцем.

Також повідомлялося про випадки запаморочення, тремору, головного болю, сонливості, психозу, артеріальної гіпертензії, галюцинацій та нездужання.

Лікування. Оскільки Т _½ рівастигміну з плазми крові становить приблизно 1 год, а тривалість інгібування ацетилхолінестерази — близько 9 год, у випадках безсимптомного передозування не рекомендується прийом наступної дози ривастигміну протягом наступних 24 год. Якщо передозування супроводжується блюванням, необхідно розглянути можливість застосування протиблювотних засобів. У разі виникнення інших небажаних явищ, при необхідності, слід застосовувати відповідну симптоматичну терапію.

При вираженому передозуванні можна застосовувати атропін. Рекомендується початкова доза сульфату атропіну 0,03 мг/кг з подальшим підвищенням залежно від клінічної відповіді. Застосування скополаміну як антидоту не рекомендується.

Умови зберігання

В оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.